Razumijevanje polipeptidnog materijala za pokretanje droga

Peptidni lijekovi općenito su definirani kao polimeri sastavljeni od amidnih obveznica sa manje od 40 ostataka aminokiselina. Zbog visoke aktivnosti receptora i selektivnosti peptidnih lijekova s niskim rizikom nuspojava, došlo je do snažnog interesa za peptide iz farmaceutske industrije. Tokom ovog perioda, bilo je i mnogo zvjezdanih droga, koje su uglavnom koncentrirane u metaboličnoj industriji bolesti, poput analognog somalutida GLP-1, žestokog inhibicijskog peptida (GIP) nalik na piptid-1 (GLP-1) tesiparatid i drugi agonisti sa dvostrukim receptorima. Pored toga, uz porast PDC-a i RDC droga. Trenutno, metode pripreme polipeptidnih lijekova uglavnom uključuju hemijsku sintezu i biološku fermentaciju. Bioformentacija se uglavnom koristi za proizvodnju dugih peptida. Prednosti su niski troškovi proizvodnje, ali nemogućnost uvođenja neprirodnih aminokiselina u peptidni niz i nemogućnost izvođenja raznih ukrasa na peptidnom lancu. Stoga je njegova primjena također značajno ograničena. Metode hemijskih sinteza uključuju sintezu solide i sintezu tekuće faze. Sinteza solidera ima značajnu prednost u odnosu na sintezu faznog tečnosti: višak materijala može se koristiti za reakciju kako bi se osigurala potpuna spojnica. Višak aminokiselina, sredstva za skupljanje i nusproizvodi mogu se ukloniti jednostavnim operacijama čišćenja, izbjegavajući složene operacije nakon obrade i pročišćavanja i poboljšanje radne učinkovitosti, tako da je metoda sinteze solidne faze najčešće korištena. "Hemijska sinteza sirovine za sintezu peptida uključuju početne materijale, reagense i otapala." Njihov kvalitet, posebno kvalitet početnog materijala, može imati različit utjecaj na kvalitetu API-ja. Početni materijal se uglavnom odnosi na zagarantovane derivate aminokiselina modifikovanih masnih kiselina, polietilena glikola itd. Kao važne strukturne fragmente, klasificiraju se kao materijali u API strukturi, što je izravno povezano sa kvalitetom API-ja. Stoga bismo se trebali fokusirati na kontrolu početnog materijala.

I. Racionaliziranje početnog odabira materijala

Ichq11 jasno predlaže da se ako se hemijski proizvod prodat na tržištu koristi kao početna sirovina, podnosilac zahtjeva obično ne treba raspravljati o svojoj razloži. Hemijski proizvodi koji se prodaju na tržištu uglavnom se mogu koristiti ne samo kao početni materijali za drogu, već se mogu i prodavati na ne-farmaceutskim tržištima. Prilagođeni i sintetizirani spojevi ne pripadaju kemijskim proizvodima koji se prodaju na tržištu. Iako ne postoji ne-medicinsko tržište za zaštitu aminokiselina za ispunjavanje ICHQ11 definicije hemikalija koje se prodaju na tržištu, oni su kompaktni, hemijski različiti i strukturno čisti, lako se izoliraju i pročišćavaju i mogu se identificirati i testirati i testirati uobičajenim analitičkim metodama. Imaju stabilnu hemijsku svojstva i lako ih je pohraniti, prevoziti i sintetizovati

II. Kontrola nadležnih tvari u početnom materijalu

Spomenuti zaštitne aminokiseline ugrađene su u API strukturu kao važan strukturni dio, koji je izravno povezan sa kvalitetom API-ja. Stoga bismo trebali strogo kontrolirati sadržaj nečistoće u početnom materijalu, razumjeti transformaciju i uklanjanje tih nečistoća u uspostavljenom procesu i konačno razjasniti odnos između njih i nečistoće u API-u.

Razumijevanje polipeptidnog materijala za pokretanje droga

Treće, ostatak otapala u početnom materijalu

Općenito, s obzirom na specifičnost solidne fazne proizvodnje peptida, veliku količinu otapala koristit će se za čišćenje peptidne smole nakon završetka svakog koraka spojnice aminokiseline i odvojenosti od zaštite. Sirovi peptidi dobiveni pucanjem peptidne smole također će se izrađivati HPLC i sušeni zamrzavanje. Dakle, malo je rizika da će se manja količina otapala priložena zaštitnim aminokiselinama dostavljena na finalni API. Međutim, posebnu pažnju treba posvetiti ostacima acetata, butil acetata i alkoholnih otapala, jer ta otapala mogu uzrokovati nuspojave s aktivnim aminokiselinama ili peptidnim lancima tijekom aktivnog spajanja aminokiselina. Na primjer, za vrijeme spajanja aminokiselina, preostala sirćetska kiselina reagirat će s izloženom amino grupom na peptidnom lancu, što rezultira zatvorenom kraj peptidnog lanca; Tijekom aminokiselinom, rezidualni alkohol može reagirati sa aktivnom karboksilnom grupom, što dovodi do pasivacije aktivne aminokiseline, smanjujući ekvivalent aminokiseline i u konačnici rezultira nepotpunom spojnicom aminokiselina i nedostatku nečistoće. Kompanija kontrolira butil acetat, alkohol, metanol i octetnu kiselinu u COA-u, uzimajući aminokiselinu iz Zheng Yuan biohemijskog kao primer. Standard za butil acetat bio je ≤0,5% butil acetat, koji je zapravo otkriven za 0,10%. Prema ICHQ3C, butil acetatu za tri vrste otapala, postavite standard za 0,5% ili manje u skladu sa zahtjevima ICHQ3C-a, ali s obzirom na batil acetat acino acetilacije može dovesti do rizika, također uložiti i sa butil acetatom za standardiziranje istraživanja, kako bi se standardiziralo odgovarajuće standarde.