Razumijevanje početnih materijala polipeptidnih lijekova

Peptidni lijekovi se općenito definiraju kao polimeri sastavljeni od amidnih veza s manje od 40 aminokiselinskih ostataka.Zbog visoke receptorske aktivnosti i selektivnosti peptidnih lijekova sa malim rizikom od nuspojava, postoji veliko interesovanje za peptide iz farmaceutske industrije.Tokom ovog perioda, bilo je i mnogo zvjezdanih lijekova, koji su uglavnom bili koncentrisani u industriji metaboličkih bolesti, kao što su GLP-1 analogni somalutid, želudačni inhibitorni peptid (GIP), glukagon sličan peptid-1 (GLP-1) tesiparatid i drugi dvostruki agonisti receptora.Osim toga, s porastom PDC i RDC lijekova.Trenutno, metode pripreme polipeptidnih lijekova uglavnom uključuju kemijsku sintezu i biološku fermentaciju.Biofermentacija se uglavnom koristi za proizvodnju dugih peptida.Prednosti su niski troškovi proizvodnje, ali nemogućnost uvođenja neprirodnih aminokiselina u peptidni niz i nemogućnost izvođenja raznih ukrasa na peptidnom lancu.Stoga je i njegova primjena jako ograničena.Metode hemijske sinteze uključuju sintezu u čvrstoj fazi i sintezu u tečnoj fazi.Sinteza u čvrstoj fazi ima značajnu prednost u odnosu na sintezu tečne faze: višak materijala se može koristiti za reakciju kako bi se osiguralo potpuno spajanje.Višak aminokiselina, sredstava za skupljanje i nusproizvoda može se ukloniti jednostavnim operacijama čišćenja, izbjegavajući složene operacije naknadne obrade i pročišćavanja i poboljšavajući radnu efikasnost, tako da je metoda sinteze u čvrstoj fazi najšire korištena.“Sirovi materijali za kemijsku sintezu za sintezu peptida uključuju početne materijale, reagense i rastvarače.”Njihov kvalitet, posebno kvalitet početnog materijala, može imati različit utjecaj na kvalitetu API-ja.Početni materijal se uglavnom odnosi na garantovane derivate aminokiselina za peptidno modifikovane masne kiseline, polietilen glikol, itd. Kao važni strukturni fragmenti, klasifikovani su kao materijali u strukturi API-ja, što je direktno povezano sa kvalitetom API-ja.Stoga se trebamo fokusirati na kontrolu polaznog materijala.

I. Racionalizirati početni odabir materijala

ICHQ11 jasno predlaže da ako se hemijski proizvod koji se prodaje na tržištu koristi kao početna sirovina, podnositelj zahtjeva obično ne mora raspravljati o njegovoj razumnosti.Hemijski proizvodi koji se prodaju na tržištu općenito se mogu koristiti ne samo kao početni materijali za lijekove, već se mogu prodavati i na nefarmaceutskim tržištima.Prilagođena i sintetizirana jedinjenja ne spadaju u hemijske proizvode koji se prodaju na tržištu.Iako ne postoji nemedicinsko tržište za zaštitu aminokiselina kako bi zadovoljile ICHQ11 definiciju hemikalija koje se prodaju na tržištu, one su kompaktne, hemijski različite i strukturalno jasne, lako se izoluju i pročišćavaju, i mogu se identifikovati i testirati uobičajenim analitičkim metodama. .Imaju stabilna hemijska svojstva i lako se skladište, transportuju i sintetiziraju

Ii.Kontrola relevantnih supstanci u početnom materijalu

Navedene zaštitne aminokiseline ugrađene su u strukturu API-ja kao važan strukturni dio, koji je direktno povezan sa kvalitetom API-ja.Zbog toga treba strogo kontrolisati sadržaj nečistoća u početnom materijalu, razumjeti transformaciju i uklanjanje ovih nečistoća u uspostavljenom procesu i konačno razjasniti odnos između njih i nečistoća u API.

Razumijevanje početnih materijala polipeptidnih lijekova

Treće, ostatak rastvarača u početnom materijalu

Općenito, s obzirom na specifičnost stvaranja peptida u čvrstoj fazi, velika količina rastvarača će se koristiti za čišćenje peptidne smole nakon završetka svakog koraka spajanja aminokiselina i odvajanja od zaštite.Sirovi peptidi dobijeni pucanjem peptidne smole će se takođe napraviti HPLC-om i osušiti zamrzavanjem.Stoga, postoji mali rizik da će mala količina rastvarača vezanog za zaštitne aminokiseline biti isporučena do konačnog API-ja.Međutim, posebnu pažnju treba obratiti na ostatke acetata, butil acetata i alkoholnih rastvarača, jer ovi rastvarači mogu izazvati nuspojave kod aktivnih aminokiselina ili peptidnih lanaca tokom aktivnog spajanja aminokiselina.Na primjer, tokom spajanja aminokiselina, zaostala sirćetna kiselina će reagovati sa izloženom amino grupom na peptidnom lancu, što će rezultirati zatvorenim krajem peptidnog lanca;Tokom aktivnosti aminokiselina, rezidualni alkoholni rastvarač može reagovati sa aktivnom karboksilnom grupom, što dovodi do pasivizacije aktivne amino kiseline, smanjujući ekvivalent aminokiseline, i na kraju rezultirajući nepotpunim spajanjem aminokiselina i nedostatkom peptidnih nečistoća.Kompanija kontroliše butil acetat, alkohol, metanol i sirćetnu kiselinu u COA, uzimajući za primjer aminokiselinu iz Zheng Yuan Biochemical.Standard za butil acetat bio je ≤0,5% butil acetata, što je zapravo otkriveno kao 0,10%.Prema ICHQ3C, butil acetat za tri vrste otapala, postavite standard za 0,5% ili manje u skladu sa zahtjevima ICHQ3C, ali s obzirom na to da butil acetat amino acetilacija može dovesti do rizika, bavite se i butil acetatom kako biste standardizirali istraživanje , da se odrede prikladniji standardi.