Šta je GLP-1?

Kod dijabetesa, gojaznosti, masne jetre, tri metaboličke bolesti nove staze istraživanja i razvoja lijekova, polipeptid serije GLP-1 je trenutna potražnja na tržištu za najaktivnijim polipeptidnim sirovinama, ali i glavna kategorija peptida u tvornici sintetičkih polipeptida i jezgra za prilagođenu sintezu. Puni naziv GLP-1 je peptid sličan glukagonu -1, koji je endogeni aktivni polipeptid koji prirodno luče ljudske L ćelije tankog crijeva. To je osnovni signalni molekul tijela za regulaciju šećera u krvi nakon obroka, metabolizma masti i apetita. Prirodni aktivni GLP-1 koji luči ljudsko crijevo uglavnom sadrži dva zrela fragmenta: GLP-1(7-37) i GLP-1(7-36)NH₂. Nakon jela, stimulacija crijevne ishrane će osloboditi veliki broj ova dva peptida, na više načina za ujednačavanje postprandijalnog šećera u krvi, inhibiranje nakupljanja viška masti. Međutim, prirodni GLP-1 ima smrtonosne kliničke nedostatke: DPP-4 dipeptidil peptidaza je široko prisutna u ljudskom tijelu, koja će brzo smicati i degradirati aktivni GLP-1 u roku od 2 minute, što rezultira poluživotom prirodnog polipeptida in vivo manjim od 2 minute, učinak lijeka je prolazan nakon intravenske infuzije, a ne može se koristiti direktno za dugotrajnu upotrebu. Kako bi riješili bolne točke kratkog poluživota i česte primjene prirodnih polipeptida, globalne farmaceutske kompanije i kompanije za sintezu peptida razvile su seriju polipeptidnih API-ja agonista GLP-1 receptora dugog djelovanja kroz tehnologije kemijskog inženjeringa kao što su supstitucija aminokiselina, spajanje bočnih lanaca masnih kiselina, modifikacija proteina peptidnog lanca i fuzija. Prema strukturi, ciklusu isporuke lijekova i dužini djelovanja, industrija je podijeljena u tri kategorije. Prva kategorija su kratkodjelujući GLP polipeptidi, koji predstavljaju sirovine: eksenatid, lisisenatid. Ova vrsta polipeptida nije modificirana dugolančanom masnom kiselinom, te joj je potrebno više injekcija svaki dan. Uglavnom se koristi za istraživanje ranih mehanizama i kratkoročne eksperimente na životinjskim modelima, a pripada konvencionalnim peptidima iz spot kataloga. Druga kategorija je GLP-1 dugog djelovanja s jednom metom  polipeptidi, koji su ujedno i najzrelija kategorija trenutno komercijalizirana, a predstavljaju: liraglutid, semaglutid i dulaglutid. Liraglutid i semaglutid su povezani sa bočnim lancima C16/C18 masnih kiselina i kombinovani sa albuminom plazme kako bi se produžilo vreme zadržavanja u telu, čime se ostvaruje dnevna/nedeljna primena. U isto vrijeme, odobreni su za dvije glavne indikacije hipoglikemije i mršavljenja. Popratni lijekovi u rasutom stanju podijeljeni su u dvije specifikacije naučno-istraživačkog i API farmaceutskog kvaliteta, i predstavljaju GLP polipeptide s najvećim obimom kupovine. Treća kategorija su višeciljani koagonistički polipeptidi koji su eksplodirali posljednjih godina, uključujući GLP-1/GIP dvostruki agonist, GLP-1/GCG dvostruki agonist i GLP-1/GIP/GCG trostruki agonist, koji predstavljaju sirovine telpotida, kodutida, pemvidutida i pemvidutida41255AR. Ova vrsta polipeptida može aktivirati dva ili više metaboličkih puteva u isto vrijeme, i bolja je od GLP-a s jednom metom za masnu jetru i tešku gojaznost. Takođe je osnovna prilagođena polipeptidna sirovina u kliničkoj fazi inovativnih farmaceutskih preduzeća. Mnogi kupci će se zapitati: pošto GLP-1 polipeptid može poboljšati masnu jetru, može li direktno djelovati na ćelije jetre? Trenutno, veliki broj imunohistohemijskih i eksperimenata sekvenciranja jedne ćelije potvrdio je da ljudske ćelije jetre, hepatične zvjezdane ćelije i Kupfferove ćelije, tri tipa funkcionalnih ćelija jezgre jetre, uopšte ne eksprimiraju klasične GLP-1 receptore. GLP-1 nema direktnu hepatoprotektivnu metu, svi efekti na snižavanje lipida, protuupalni, antifibrozni efekti se oslanjaju na indirektnu regulaciju ekstrahepatičnog tkiva, što je ujedno i srž cjelokupnog GLP polja istraživanja i razvoja osnovne teorije, svi eksperimenti na ćelijama, modeliranje na životinjama, klinička ispitivanja se provode oko ovog mehanizma.