Ziconotide PolOacetate, marketirani kao Prialt, je 27-aminokiselina, trostruko disulfidni peptidni toksin sintetiziran iz Južnog Pacifičkog morskog puževa Consus Magus. To je prvi od novih klasa neuroterapijskih lijekova, koji pripada n-tipu blokatora kalcijuma kanala (NCCBS). Selektivno se veže na n-tip elektrosenzibilnih kalcijuma u dendritima i Axon terminalima, na taj način inhibiraju početne nociceptivne stimulansne aferente. Pokazuje se za pacijente s teškim hroničnim boli koji zahtijevaju intratekalni tretman i koji imaju lošu toleranciju ili lošu efikasnost drugim analgetskim metodama, poput sistemskih analgetika ili intratekalnog morfija. "Intratekalni cikonotidni poliacetat efikasan je za liječenje postherpetičke neuralgije, fantomskog bolova udova, neuropatski bol u vezi sa HIV-om, vatrostalno boli raka i postsurško boli."
Ziconotide PolOacetate je sintetički ω-mⅶanoxin prvobitno prijavljen kao polipeptidna komponenta halucinogenog konotoksina. Njegov niz aminokiselina sastoji se od 25 aminokiselina: CYS-Lys-Ly-Lys-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-MET-Tyr-Asp-CYS-CYS-Thly-Ser-Cys-Arg-Scry-Lya-Cys-Cys-agise. Farmakološka aktivnost ovog polipeptida ovisi o netaknutim disulfidnim obveznicama, a ti su veze ključne odrednice molekularne strukture. 3D struktura cikonotidnog poliacetata dobila je NMR. Disulfidne obveznice C1-C16, C8-C20 i C15-C25 preklopi polipeptid u ω-spajanje, pokazujući karakteristike ω porodice. Pored toga, u strukturi je prisutan 3-natpisan β-preklop koji dodatno povećava svoju stabilnost. Površina poliachetata ziconotida pokazuje visok stupanj hidrofilnosti zbog interakcije naknade i anarine kiseline polarnosti.
Struktura poliaceta od ziconotida pokazuje svoj potencijal kao lijek: Prvo, dužina aminokiseline sekvence i njegova sklopiva za formiranje aktivne strukture pružaju nove mogućnosti za umjetnu sintezu i kliničku primjenu; Drugo, hidrofiličnost molekule olakšava formiranje hidriranog lijeka; Treće, može utjecati na stabilnost poliaceta za ziconotid oksidante ili smanjenje agenata poput kisika zbog disulfidne veze i metionine na poziciji 12; Konačno, njegova relativna veličina i hidrofiličnost ograničavaju njegovu sposobnost da prodre u tkiva, što znači da se ziconotide poliacetat može dostaviti direktno na ćelijsku regiju ciljane terapije za optimalne rezultate. Farmakološka akcija
Intratekalni cikonotidni poliacetat efikasan je u nekim modelima glodara boli, poput upalne boli i hronične neuropatske bolove. Pored toga, ovi rezultati takođe jasno ističu da cikonotidni poliacetat postiže svoj analgetski učinak djelovanjem na N-VSCC metu.
Klinički mehanizam djelovanja ovog lijeka nije poznat. Indijske studije su pokazale da se može vezati i blokirati n-tipu kalcijumove kanale u površnom primarnom nociceptivnom aferentnom živcu u kičmenom dorzalnom rogu, čime se sprečava oslobađanje uzbudljivih neurotransmittera iz terminala primarnog aferentnog živca da se odupru percepciji ozljeda.
Struktura poliaceta ziconotida sastoji se od tri disulfidna obveznica, formirajući kompaktnu i krutu strukturu i sadrže četiri asimetrične petlje. To mu omogućava da se veže za NCCS sa visokim afinitetom i selektivnošću, na taj način reverzibilno blokirajući priliv kalcijuma i inhibiraju uzbuđenje neuronalnih i neurotransmitter. Najničke studije pokazale su da je ziconotid poliacetat u stanju smanjiti bol u eksperimentalnom modelu štakora na reverzibilnom i dozivnom načinu ovisno o tome. Pored toga, ziconotide poliacetat može imati određene efekte na receptore bolova. Kada se nanese direktno na mjesto ozljede živaca kod pacova, ziconotid poliacetat smanjili termički hiperalgesiju i mehanički aktivira bol, ali nije imao utjecaja na normalne nervere za štakore. Ziconotide PolOacetat nije doveo do tolerancije na analgetski učinak prilikom primjene štakora intratekalnim ubrizgavanjem. Za razliku od morfija, intratekalna ubrizgavanje poliaceta za ziconotid nije izazvala respiratornu depresiju u štakorima kada se koristi antinocičko doza. "Nakon intratekalne administracije cikonotidnog poliacetata (1, 5, 7.5, ili 10 μg na sat) primijećene su dozom - ili vremenskim promjenama u respiratornoj stopi, pulsu i krvnom tlaku, i nisu primijećene promjene u fizičkim ili mentalnim procjenama." In vitro studije pokazale su da je ziconotid poliacetat djelomično blokirao oslobađanje norepinefrina bez utjecaja na oslobađanje Gaba i glutamata, a nije blokirao nikotinski acetilholine ionske kanale u neuronima.
Vrijeme objavljivanja: 2025-07-16